L’HFpEF (Heart Failure with preserved Ejection Fraction), ovvero scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata, è una condizione in crescente diffusione, soprattutto nei Paesi industrializzati, tuttavia la mortalità resta ancora alta, simile a quella dei pazienti con HFmrEF e HFrEF. La prevalenza è del 1-1.5% nella popolazione generale. I pazienti con HFpEF sono pazienti con segni e sintomi di scompenso cardiaco, frazione di eiezione superiore al 50% ed una evidenza oggettiva di alterazioni funzionali o strutturali che sottendono una alterazione diastolica, quindi elevate pressioni di riempimento. Le linee guida ci danno alcune indicazioni su quelli che possono essere i parametri da utilizzare: l’utilizzo della massa miocardica, l’incremento della volumetria atriale, l’incremento delle pressioni di riempimento e della pressione polmonare insieme all’incremento dell’NTproBNP. Nonostante questo, la diagnosi resta molto complessa. Le società europee e americane ci hanno aiutato nella diagnosi creando degli score che valutano sia caratteristiche cliniche che ecocardiogarifhce: i più utilizzati sono H2FPEF score e HFA-PEFF score. Questi score ci danno idea di rischio alto, intermedio o basso di avere HFpEF; tuttavia, sono utili se il rischio è alto, ma nella maggior parte dei casi si ricade in una zona di rischio intermedio o basso. A complicare ancora di più il quadro sono i fenotipi che stanno emergendo, come obesità e fibrillazione atriale, perché queste condizioni necessiterebbero un aggiustamento dei cut-off in base al fenotipo che abbiamo di fronte. Già nel 1991 era stato dimostrato che i pazienti con HFpEF avevano alla base un fallimento del meccanismo di Frank-Starling, con un aumentano significativo delle pressioni di riempimento da sforzo: qui si gioca molto sulla diagnosi. Il parametro in termini diagnostici è E/e’ da sforzo. Se si utilizzano criteri ESC insieme a E/e’ da sforzo, si arriva a diagnosi sicura nel 90% dei casi. Nelle forme più avanzate o più difficili, il cateterismo cardiaco da sforzo è il gold standard, che tuttavia non si può eseguire in tutti i Centri. I pazienti con HFpEF sono eterogenei e si possono avere anche diagnosi diverse in base alla clinica di presentazione: bisogna ricordarsi che alla base ci possono essere anche malattie infiltrative, sarcoidosi, amiloidosi, ecc. Nel contesto dello scompenso cardiaco a frazione di eiezione preservata (HFpEF), le comorbidità non solo sono altamente rappresentate, ma rivestono un ruolo determinante nella prognosi e nella gestione clinica. Sebbene la loro presenza sia comune anche nello scompenso a frazione ridotta, l’impatto clinico delle comorbidità è più marcato nei pazienti con HFpEF, che sono tipicamente più anziani e più frequentemente di sesso femminile. Le comorbidità possono essere cardiache e non cardiache, e influenzano in modo significativo la sintomatologia, la qualità della vita e la mortalità. Comorbidità cardiache

• Ipertensione arteriosa: è presente in oltre il 70% dei pazienti con HFpEF ed è una delle principali cause di riacutizzazioni. Il trattamento prevede l’impiego di ACE-inibitori o ARBs, beta-bloccanti e antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi (MRA), questi ultimi spesso fondamentali per raggiungere un adeguato controllo pressorio e ridurre l’attivazione neuro-ormonale.
• Cardiopatia ischemica: nei pazienti con HFpEF, la presenza di CAD è associata a un maggiore rischio di deterioramento della frazione di eiezione. La gestione ottimale della cardiopatia ischemica è quindi cruciale anche in ottica prognostica.
• Fibrillazione atriale: altamente prevalente nei pazienti HFpEF, la fibrillazione atriale contribuisce al rimodellamento atriale e alla perdita della funzione contrattile dell’atrio, aggravando i sintomi. L’approccio ablativo ha dimostrato miglioramenti sia sulla qualità della vita che sulle pressioni di riempimento ventricolare.

Comorbidità non cardiache

• BPCO: è una delle comorbidità non cardiache più impattanti, correlata a un significativo aumento del rischio di mortalità. Deve essere riconosciuta e trattata con attenzione.
• OSAS (sindrome delle apnee ostruttive del sonno): frequenti nell’HFpEF, in particolare le forme centrali. I principali studi clinici sull’uso della CPAP non hanno tuttavia mostrato benefici significativi sulla prognosi.
• Sindrome metabolica: in particolare diabete e obesità. Entrambi contribuiscono al rilascio di citochine pro-infiammatorie che favoriscono fibrosi e rigidità miocardica e tissutale. Su questo tipo di approccio ci sono molte potenziali armi farmacologiche, che verranno trattate più avanti. All’aumento del BMI, si ha un aumento delle problematiche cardiovascolari. Nei pazienti obesi si ha anche difficoltà nella gestione dei livelli di peptidi natriuretici che sono spesso falsamente bassi, complicando la diagnosi.

Nel contesto dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata, è fondamentale distinguere i casi in cui la disfunzione cardiaca è sostenuta da cause specifiche, riconoscibili e spesso trattabili con approcci dedicati. Sebbene queste condizioni condividano alcuni aspetti fisiopatologici con l’HFpEF “classico”, il loro riconoscimento precoce cambia radicalmente la gestione clinica e la prognosi del paziente. Ma cosa si intende per “cause specifiche”? Si tratta di condizioni sottostanti che mimano un fenotipo di HFpEF ma che hanno una patogenesi definita, strumenti diagnostici dedicati e, spesso, terapie mirate. L’individuazione di queste cause è essenziale perché modifica il percorso diagnostico e terapeutico. Tra le principali troviamo:

1. Cardiomiopatia ipertrofica: una delle più comuni cause specifiche di HFpEF, spesso misconosciuta nelle sue forme non ostruttive. L’ostruzione al tratto di efflusso ventricolare sinistro (LVOT) va ricercata attivamente, anche con test provocativi, poiché determina l’approccio terapeutico. Due farmaci mirati hanno infatti rivoluzionato la terapia: Mavacamten (studio EXPLORER-HCM): ha dimostrato una significativa riduzione del gradiente LVOT (> 50 mmHg) e miglioramento della capacità funzionale, riducendo la necessità di miectomia chirurgica ed Aficamten (studio SEQUOIA-HCM): ha confermato risultati simili, migliorando sintomi e qualità di vita. È raccomandato nelle linee guida con indicazione di classe IIa, accanto a disopiramide e dopo beta-bloccanti e calcio-antagonisti.
2. Amiloidosi cardiaca: l’amiloidosi da transtiretina (ATTR), soprattutto nella forma wild-type, è presente in circa il 13% dei pazienti ospedalizzati con HFpEF, ed è in crescente riconoscimento clinico grazie alla maggiore attenzione a segni suggestivi (come la sindrome del tunnel carpale bilaterale) e alla scintigrafia ossea positiva. La diagnosi è complessa e parte da scintigrafia ossea con traccianti specifici, immunofissazione sierica ed urinaria, dosaggio delle catene laggere. In casi dubbi si procede con test avanzati quali la biopsia endomiocardica e la spettrometria di massa. Le analisi genetiche sono fondamentali, soprattutto in Italia dove esistono cluster familiari. Dal punto di vista terapeutico Tafamidis è il primo farmaco ad aver dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza, con maggior efficacia nei pazienti in classe NYHA I-II. Acoramidis, più recente, ha confermato benefici su NT-proBNP, qualità di vita e capacità funzionale. Farmaci emergenti includono siRNA (Patisiran, Vutisiran) e ASO, attualmente in fase di sperimentazione.
3. Malattie da accumulo come la Malattia di Fabry: condizione genetica X-linked da deficit dell’enzima α-galattosidasi A. Va sospettata nei pazienti più giovani, soprattutto uomini, con ipertrofia ventricolare sinistra inspiegata, anche perché disponiamo di terapie specifiche: enzimi sostitutivi (somministrati per via endovenosa) e molecole chaperone come migalastat, disponibili in formulazione orale.
4. Valvulopatie misconosciute: è necessario escludere patologie valvolari come la stenosi aortica, che possono contribuire al quadro di HFpEF, specie nei pazienti anziani. In alcuni casi coesiste con amiloidosi cardiaca, rendendo più complesso il quadro clinico ma anche più importante il riconoscimento precoce.

Dal punto di vista terapeutico, ci sono delle importanti novità. Le linee guida più recenti raccomandano con classe di evidenza Ia l’utilizzo di SGLT2i, dei diuretici per il controllo dei sintomi ed il trattamento eziologico e delle comorbidità cardiovascolari e non. Gli SGLT2i hanno dimostrato in numerosi trial di ridurre mortalità e ospedalizzazioni in questo gruppo di pazienti. Empagliflozin e dapagliflozin sono i farmaci più studiati e rappresentano oggi una colonna portante della terapia. L’uso degli ARNI e di altri farmaci come ARB e MRA nell’HFpEF è stato meno convincente in passato, infatti i trial come PARAGON-HF, CHARM-preserved, TOPCAT e I-PRESERVE non hanno mostrato un beneficio netto, sebbene questi studi comprendessero pazienti molto eterogenei ed in alcuni sottogruppi potrebbero avere un effetto benefico. I beta-bloccanti restano indicati principalmente nel trattamento delle comorbidità come fibrillazione atriale e cardiopatia ischemica. Novità molto interessanti che potrebbero portare ad una rivisitazione delle linee guida provengono dai farmaci antidiabetici GLP1-RA, in particolare dalla semaglutide, analizzata in diversi trial tra cui STEP-HFpEF, STEP-HFpEF DM e SELECT, che ha mostrato benefici netti sulla riduzione di riospedalizzazioni, riacutizzazioni di scompenso cardiaco e mortalità cardiovascolare, sia in pazienti diabetici che non. La Tirzepatide è un nuovo agente in via di studio (agonista duale di GLP-1 e GPI); il trial SUMMIT, recentemente pubblicato, ha investigato l’effetto di questo farmaco nei pazienti con HFpEF ed obesità con risultati promettenti, sebbene si debba ancora attendere per valutare l’efficacia su endpoint cardiovascolari importanti. Un altro farmaco emergente è il finerenone, un antagonista del recettore dei mineralcorticoidi, che nel trial FINEARTS-HF ha mostrato effetti positivi in termini di riduzione della mortalità cardiovascolare e di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, indipendentemente dalla frazione di eiezione. Infine, per quanto riguarda la terapia non farmacologica, l’esercizio fisico rimane un pilastro fondamentale: migliora la qualità di vita, soprattutto in relazione alla riduzione del peso corporeo. È importante sottolineare che un esercizio fisico intenso non si è dimostrato più efficace rispetto ad un esercizio aerobico moderato nel miglioramento della capacità funzionale. Tra le terapie non convenzionali in fase di studio ci sono la creazione di uno shunt interatriale in casi estremi per ridurre le pressioni a sinistra ed interventi sul microbioma intestinale, con l’obiettivo di modulare l’infiammazione sistemica.